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中外肺癌介入治療史
發(fā)布時間：2024-06-04 發(fā)布者 ： 瀏覽：1533次
在我國和世界范圍內(nèi)，肺癌是當(dāng)今發(fā)生率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。肺癌的治療理想選擇是手術(shù)切除，但是在已明確診斷的肺癌患者中，僅有20％-30％患者能進(jìn)行手術(shù)治療，其他絕大部分確診時就已是中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會。
隨著我國人口的老齡化的加劇，越來越多的老年人罹患肺癌，老年人常因體力狀況差，合并高血壓、冠心病、慢阻肺等基礎(chǔ)疾病疾病，不能耐受手術(shù)或不愿接受手術(shù)治療，甚至可能連傳統(tǒng)的化放療也不能耐受。而介入治療技術(shù)因其微創(chuàng)性、安全性等，已成為這類肺癌患者的理想治療形式。
圖2：肺癌患者在綜合導(dǎo)管室接受介入治療
我國針對肺癌的治療手段很多，以綜合治療為主，介入治療是其中的重要方法之一。肺癌的介入治療是指經(jīng)供血動脈、經(jīng)皮肺穿刺、經(jīng)纖維支氣管鏡穿刺等介入途徑對瘤體進(jìn)行直接治療的方法，是目前治療晚期肺癌的重要手段之一，隨著醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn)和對肺癌研究的不斷深入，肺癌的介入治療也在不斷發(fā)展。本文詳細(xì)闡述了肺癌的介入治療技術(shù)發(fā)展歷程。
一、血管內(nèi)介入治療
（一）經(jīng)支氣管動脈灌注化療（BAI）
BAI在1976年首次被報道用于治療非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）。從那時起，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和不斷的臨床實踐，BAI逐漸成為一種重要的局部治療手段，并被廣泛用于治療肺癌及其相關(guān)疾病。
肺部腫瘤細(xì)胞主要由支氣管動脈供血，BAI可直接將化療藥注射到腫瘤局部，增加腫瘤內(nèi)的藥物濃度，同時可減少與血漿蛋白的結(jié)合，從而增加游離藥物濃度，提高藥物效應(yīng)。
圖3：支氣管動脈造影（載藥導(dǎo)管放置）
另一方面因外周血藥濃度的降低同時也減少了全身毒副反應(yīng)。因此，BAI在提高療效的同時，可減少藥物不良反應(yīng)及腫瘤耐藥性的形成。
1991年，Eur J Cancer《歐洲癌癥雜志》的研究認(rèn)為支氣管動脈灌注絲裂霉素時靶器官的藥物濃度為靜脈給藥的2~6倍，而局部藥物濃度增加1倍其殺滅腫瘤細(xì)胞量可增加10倍以上。
圖4:化療藥物灌注
BAI首先經(jīng)支氣管動脈造影明確供血動脈并確認(rèn)無脊髓動脈分出后，將選用的化療藥物緩慢注入。每次化療的間隔時間一般為1個月。
BAI的主要適應(yīng)癥有以下三種
①不能手術(shù)切除的中晚期肺癌；
②術(shù)前化療，抑制瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，降低術(shù)后復(fù)發(fā)；
③對一些較大的腫瘤術(shù)前化療，使腫瘤縮小，為部分患者爭取手術(shù)機(jī)會。
藥物選用原則上應(yīng)根據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型選用最敏感的藥物，采用多種藥物聯(lián)合使用。
BAI嚴(yán)重的并發(fā)癥有脊髓損傷、食管炎、食管支氣管瘺、肋間動脈損傷造成背部皮膚壞死及穿刺插管有關(guān)的并發(fā)癥。但是隨著導(dǎo)管技術(shù)和 DSA 設(shè)備的不斷改進(jìn)和更新，目前微導(dǎo)管超選準(zhǔn)確，基本可以避開脊髓動脈、肋間動脈等其它正常動脈，避免正常組織損傷，再加上非離子型造影劑及新抗癌藥物的廣泛應(yīng)用，BAI治療肺癌的不良反應(yīng)越來越少。
影響B(tài)AI療效的因素多種多樣，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為BAI的療效與腫瘤的供血、腫瘤的組織學(xué)類型、分期、對抗癌藥物的敏感性及用量、插管的技術(shù)水平及治療次數(shù)等因素有關(guān)。
目前臨床一般認(rèn)為：
多血管型優(yōu)于少血管型；
靶血管單支優(yōu)于多支供血；
靶血管為支氣管動脈灌注優(yōu)于肋間動脈；
中心型肺癌優(yōu)于周圍型肺癌；
小細(xì)胞癌、鱗癌優(yōu)于腺癌；
肺癌臨床分期的早期優(yōu)于晚期；
聯(lián)合用藥優(yōu)干單一用藥；
多次用藥優(yōu)干單次用藥；
腫塊小者優(yōu)于腫塊大者。
BAI屬短時間高濃度的腫瘤沖擊療法，對全身血液中的腫瘤細(xì)胞和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶療效其微；另外，BAI畢竟是一種侵入性手術(shù)，反復(fù)穿刺插管有一定的損傷，而支氣管動脈內(nèi)導(dǎo)管藥盒留置又有一定的困難，患者難以長期堅持治療，其遠(yuǎn)期療效尚不盡人意。因此，BAI必須聯(lián)合其它治療方法以提高患者的生存率。
（二）經(jīng)支氣管動脈化療栓塞（BAE）
自1964年，Viamonte首先進(jìn)行支氣管動脈造影以來，涌現(xiàn)越來越多的支氣管動脈栓塞、化療栓塞等局部介入治療方案。BAE是應(yīng)用栓塞材料阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，使腫瘤缺血、壞死和縮小，并且可使腫瘤組織內(nèi)藥物較長時間保持高濃度，有效地殺死癌細(xì)胞。腫瘤的生長離不開氧和營養(yǎng)物質(zhì)，這些物質(zhì)主要是通過腫瘤的供血動脈來獲取。栓塞腫瘤的供血動脈，可以阻止腫瘤的生長，使腫瘤細(xì)胞缺血壞死。
圖5:造影顯示腫瘤供血動脈被栓塞（左→右）
隨著插管技術(shù)的不斷改進(jìn)、微導(dǎo)管及超滑導(dǎo)絲的開發(fā)和應(yīng)用、DSA設(shè)備的更新，還有栓塞材料的多樣化（由明膠海綿到超液化碘化油、中藥白芨微粒、PVA顆粒、載藥微球等），目前BAE 應(yīng)用得越來越廣泛，其療效也越來越顯著，而并發(fā)癥也逐漸減少。
總體來看，BAE療效要優(yōu)于單純BAI治療效果。
影響B(tài)AE療效的因素較多，主要有以下四種。
1.治療次數(shù)：如僅做1~2次，由于種種原因放棄進(jìn)一步治療，或是支氣管動脈因化療藥物刺激和栓塞導(dǎo)致管腔狹窄。閉塞，側(cè)枝循環(huán)形成，療效降低；
2.藥物敏感性：最好治療前均能取到病理結(jié)果，根據(jù)不同病理類型選擇化療藥物，效果不理想時應(yīng)及時調(diào)整化療方案；
3.腫瘤血供：腫瘤血供豐富者，不成熟的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞少而有擴(kuò)大空隙，藥物容易充分進(jìn)入及滲透到腫瘤細(xì)胞，有利于抗癌藥物的虹吸、滯留和吸收，治療效果好。少血管型缺乏上述特點，療效較差。瘤有多支血供，僅找到1支血管，尤其是侵犯胸壁、縱隔淋巴結(jié)及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，鄰近體循環(huán)動脈往往增粗，供應(yīng)腫瘤生長；
4.腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：這部分病例就單純原發(fā)病灶而言，治療是有效的。但對轉(zhuǎn)移灶療效較差。
臨床上還有經(jīng)支氣管動脈和肺動脈雙重灌注化療術(shù)，經(jīng)肺動脈灌注化療術(shù)（pulmonaryarterial infusion，PAI），其理論基礎(chǔ)均在于肺動脈參與腫瘤供血。此外，臨床上還采用經(jīng)支氣管動脈皮下埋泵方式，為病人提供一條永久性或半永久性的給藥通道，避免反復(fù)穿刺插管，可定期間斷反復(fù)注藥，方便快捷，增加療效。但其缺點是此技術(shù)仍存在導(dǎo)管阻塞、移位易干脫落等并發(fā)癥。在置入方法、導(dǎo)管材料、制作工藝等方面仍有待于進(jìn)一步改進(jìn)。
二、非血管介入治療
（一）經(jīng)皮穿刺介入治療
20世紀(jì)70年代末到80年代初，經(jīng)皮穿刺術(shù)在介入放射領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)局部注射治療指在X線、B超、CT等影像導(dǎo)向下經(jīng)皮膚穿刺腫塊并直接將藥物注射入瘤體內(nèi)，使組織凝固變性壞死而治療腫瘤的方法。
圖6:CT引導(dǎo)下對肺癌患者經(jīng)皮穿刺
注射藥物有無水酒精、化療藥物、碘油、熱鹽水、醋酸、放射性同位素微粒、免疫因子、野生型P53 基因、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor.TNF）、干擾素（interferonIFN）、白細(xì)胞介素（interleukinIL）等。
該方法具有簡單、方便、安全、實用、有效的特點，但對于瘤體邊緣效果有限，常作為BAI 和BAE的輔助治療方法，目前臨床上開展較多的是經(jīng)CT導(dǎo)向下碘粒子植入。2009念田桂源等在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入碘粒子近距離內(nèi)照射治療21例晚期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示，21例患者中完全緩解7例部分緩解12例，穩(wěn)定（無變化）2 例。1年生存率為90.5%，未見嚴(yán)重并發(fā)癥和治療相關(guān)的放射性損傷。
（二）經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)局部消融治療
經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)局部消融治療包括射頻消融治療（RFA）、電化學(xué)治療（ECT）、經(jīng)皮微波凝固治療（PMCT）、激光光動力療法（PDT）、冷凍消融治療（cryoablation）等等。
20世紀(jì)90年代初，RFA成為一種發(fā)展迅速且應(yīng)用廣泛的腫瘤熱毀損技術(shù)，早期采用單電極和雙電極，效果顯著。臨床應(yīng)用較多的CT引導(dǎo)下肺癌射頻消融治療。
其原理是在腫瘤組織內(nèi)施以一定頻率的射頻電流產(chǎn)生高頻率電磁波，組織內(nèi)極性分子發(fā)生高速震蕩產(chǎn)生摩擦，將射頻能轉(zhuǎn)化為熱能，當(dāng)溫度達(dá)到90℃時，可有效快速殺死局部腫瘤細(xì)胞，同時可使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應(yīng)帶，有利干防止腫瘤轉(zhuǎn)移，治療后的炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤壞死。
圖8:射頻消融術(shù)治療肺癌的器械
肺部腫瘤周圍正常肺組織可通過肺部大血管的血液循環(huán)和呼氣散熱，因此正常肺組織實際起著絕緣的作用，使能量可以充分集中在病變部位；另外，肺部腫瘤組織的血流量低，因此 PFA肺部腫瘤是可行且有效的。2009年劉寶東等對66例中晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行射頻消融治療。1 年生存率為90.5%，未見嚴(yán)重并發(fā)癥和治療相關(guān)的放射性損傷。
圖9:患者在接受CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)
20世紀(jì)90年代，冷凍消融技術(shù)逐漸發(fā)展成熟。冷凍消融技術(shù)（cryoablation）是指通過低溫技術(shù)冷凍病變組織從而達(dá)到原位滅活實體組織的方法，作用原理是利用低溫使病變組織快速降溫對細(xì)胞造成冰晶損傷、溶質(zhì)損傷和微血管栓塞，引起細(xì)胞壞死或凋亡，從而達(dá)到治療的目的。由于冷凍消融采用能量交換的物理方法來實現(xiàn)治療目的，其對人體的創(chuàng)傷及副作用遠(yuǎn)低于常規(guī)的放療和化療，因而被人們譽為“綠色療法”。
圖10:患者在接受圖像引導(dǎo)下冷凍消融術(shù)
21世紀(jì)，復(fù)合式冷熱消融技術(shù)，以我國海杰亞（北京）醫(yī)療器械有限公司自主研發(fā)的康博刀為代表，它實現(xiàn)-196℃~80℃巨大溫差，腫瘤細(xì)胞滅殺更徹底，80℃復(fù)溫也避免了單一冷凍消融易發(fā)生針道出血及種植轉(zhuǎn)移。通過相變制冷技術(shù)使得冷凍消融效率更高，單根消融針可以治療3cm以下小結(jié)節(jié)，雙針聯(lián)合足以覆蓋大多數(shù)3cm以上結(jié)節(jié)，降低了醫(yī)療成本和患者負(fù)擔(dān)，在肝癌、肺癌、腎癌、骨與軟組織肉瘤等多種實體腫瘤中都得到了很好的應(yīng)用。
2015年，血管與介入放射學(xué)雜志JVIR刊登了一則冷凍消融對T0N0M0非小細(xì)胞癌的研究。5例患者接受了冷凍消融治療，并隨訪了5年。監(jiān)測局部和區(qū)域復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥。5年生存率為67.8%，5年癌癥特異性生存率為56.6%，5年無進(jìn)展生存率為87.9%。局部和區(qū)域合并復(fù)發(fā)率為36.2%。主要并發(fā)癥包括1例咯血和30例由于長期放置胸管引起的機(jī)械性硬化。
（三）經(jīng)支氣管鏡介入治療
1.經(jīng)支氣管鏡局部瘤體藥物化療
經(jīng)支氣管鏡局部瘤體藥物化療最早應(yīng)用于20世紀(jì)八十年代末，是指在支氣管鏡引導(dǎo)下于瘤體中央及周邊多點注射敏感化療藥物，對中晚期中央型肺癌，尤其是管內(nèi)型及管壁浸潤型者，可提高局部藥物濃度，有效殺滅腫瘤細(xì)胞。該方法操作簡便，全身不良反應(yīng)輕，并發(fā)癥少，是一有效姑息療法。適用于中晚期中央型肺癌，尤其適用于失去手術(shù)機(jī)會且出現(xiàn)氣道阻塞的患者。
圖12:患者在支氣管鏡室接受治療
其具體方法是經(jīng)鼻插入支氣管鏡，看到瘤體后經(jīng)支氣管鏡操作孔道送入注射針，直視下將針頭部推出，刺入瘤體深度3~4mm，于瘤體中央及周邊多點注射藥物，每周治療1次，4~6次為1個療程。
2008年王睿榮等對22例失去手術(shù)機(jī)會或因體質(zhì)差不愿接受手術(shù)或放化療的住院及門診晚期肺癌患者，經(jīng)纖維支氣管鏡注射針注入絲裂霉素6mg 及順鉑20mg至瘤體中央及周圍。結(jié)果顯示.支氣管腔內(nèi)腫瘤完全消失2例（9.1%），腫瘤明顯縮小17例（77.3%），有效率為86.4%，無效3例（13.6%）。
2.經(jīng)支氣管鏡介入氣道腔內(nèi)后裝放射治療
經(jīng)支氣管鏡介入氣道腔內(nèi)后裝放射治療是指在支氣管鏡引導(dǎo)下將放射源送至靶部位行氣道腔內(nèi)后裝放療，常用于主支氣管不完全阻塞的中央型肺癌、術(shù)后復(fù)發(fā)以及腫瘤致氣道狹窄經(jīng)微波熱凝、高頻電刀燒灼或置入支氣管支架后的肺癌患者。自 1983 年 Mendiodo首先將這種治療技術(shù)應(yīng)用于肺癌治療以來，它已經(jīng)歷了將近30年的時間。
圖13:患者在接受經(jīng)支氣管鏡介入治療
作為一種重要的輔助和姑息治療手段，近距離放療為廣大肺癌患者，特別是腫瘤局限卻無法耐受手術(shù)或手術(shù)未能切凈，伴有氣道阻塞的中晚期肺痛患者，在改善癥狀、控制病情甚至治愈疾病方面帶來新的希望。
2010年張?zhí)壹t對20例支氣管肺癌腔內(nèi)侵犯的患者進(jìn)行了經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)放療治療，結(jié)果顯示，咳嗽緩解18例，有效率90%；呼吸困難緩解7例，有效率78%；發(fā)熱緩解2例，有效率67%。放療結(jié)束后1月電子支氣管鏡觀察：癌腫消退、管腔通暢者18例；癌腫部分消退、管腔增寬者2例；8例肺不張者中，完全復(fù)張者6例，部分復(fù)張者2例；12 例阻塞性肺炎者均明顯吸收。
3.經(jīng)支氣管鏡置入氣道支架
經(jīng)支氣管鏡置入氣道支架最早應(yīng)用于20世紀(jì)八十年代末，是指在支氣管鏡引導(dǎo)下置入氣道支架以迅速擴(kuò)張因肺癌所導(dǎo)致的氣管、主支氣管重度狹窄，緩解臨床癥狀。主要適用于無外科手術(shù)指征的氣管、主支氣管重度狹窄的肺癌患者。
常用的氣道支架有硅酮橡膠支架、不銹鋼絲支架、鎳欽記憶合金網(wǎng)絲支架等，后兩種又有帶膜與不帶膜支架。采用支氣管鏡導(dǎo)向，直視下經(jīng)鼻支架置入法，具有快速、準(zhǔn)確、危險性小及無需X線透視設(shè)備、病房床邊亦可操作等優(yōu)點。2007念左萬里等對32例肺癌合并氣道狹窄患者進(jìn)行了經(jīng)支氣管鏡氣道支置入架治療，置入后呼吸困難癥狀立即緩解，PaO2，PaCO2，明顯改善，咳嗽咯血、異物感等近期并發(fā)癥癥狀輕微.出現(xiàn)氣道阻塞、支架移位等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的幾率較小。
此外，臨床上還有經(jīng)支氣管鏡微波熱凝治療、經(jīng)支氣管鏡高頻電燒灼治療、經(jīng)支氣管鏡激光治療等介入方法治療原發(fā)性肺癌，目前臨床開展未普及，還需要大量的臨床實驗研究。
三、肺癌的基因介入治療
1990年以來，基因治療為肺癌的治療帶來了新的希望，并有可能成為治愈肺腫瘤的唯一方法?；蛑委熤械年P(guān)鍵問題是基因的導(dǎo)入，即基因轉(zhuǎn)移，就是將目的基因選擇性地導(dǎo)入靶細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)染效率、安全性、靶向性得到保證。
基因介入治療包括：
①腫瘤的細(xì)胞因子基因治療；
②腫瘤的抑癌基因治療；
③腫瘤的自殺基因治療；
④淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激因子激活基因治療等。
基因治療的介入方式：
①基因進(jìn)入循環(huán)引起的全身反應(yīng)比較嚴(yán)重，應(yīng)采用瘤內(nèi)注射；
②抑癌基因旁觀效應(yīng)不十分明顯，血管內(nèi)灌注有助于提高轉(zhuǎn)染率，增加療效；
③免疫基因治療，由于需要激活機(jī)體內(nèi)在的抗腫瘤免疫反應(yīng)，應(yīng)選用血管內(nèi)灌注；
④與載體相關(guān)的方式應(yīng)根據(jù)其安全性及轉(zhuǎn)染率進(jìn)行選擇；
⑤較大而孤立的結(jié)節(jié)一般采用瘤內(nèi)注射；
⑥較小或多發(fā)的病灶一般采用血管內(nèi)灌注。
（一）瘤體內(nèi)基因注射
可以用超聲、CT 或支氣管鏡引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射，也可以通過肌肉或者靜脈內(nèi)注射，這些方法操作簡單直觀。許多研究證明，瘤體內(nèi)注射后大部分的劑量集中在腫瘤內(nèi)，使得腫瘤組織獲得不同程度的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)，更多的是激發(fā)局部抗腫瘤反應(yīng)，而對全身的影響較少，但其最大缺陷在于轉(zhuǎn)染率不高。
（二）經(jīng)導(dǎo)管血管內(nèi)局部灌注
是通過支氣管動脈超選擇性插管，經(jīng)腫瘤供血血管的選擇性灌注目的基因及載體，實現(xiàn)基因治療的靶向性控制。與瘤體內(nèi)介入注射相比，該方法可明顯提高轉(zhuǎn)染率。2005年，Semin Thorac Cardiovasc Surg發(fā)現(xiàn)，經(jīng)導(dǎo)管從腫瘤供血動脈直接進(jìn)入可以減少或避免導(dǎo)向治療中存在的三大問題，即“稀釋”“生理屏障”“非特異型吸收”，并且可以減少抗體的產(chǎn)生。
經(jīng)導(dǎo)管血管內(nèi)局部灌注到靶點
如果將治療基因制備成栓子，可以阻斷腫瘤血流，阻止血流對藥物的沖刷，延長載體與靶細(xì)胞的接觸時間，增加靶器官組織對基因藥物的攝取，從而加強治療效果。栓塞后可引起腫瘤區(qū)缺血，從而誘導(dǎo)促凋亡基因表達(dá)增高，TNF也同時增高，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一次性通過腫瘤的供血動脈給予較高濃度的化療藥物，可以大大提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度，亦可促使腫瘤組織壞死和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，使腫瘤縮小甚至消失。
以上各種介入方法均有其優(yōu)勢及其局限性，其實質(zhì)都屬于不能手術(shù)切除肺癌患者腫瘤的治療手段，屬于肺癌綜合治療的方法之一。臨床上對于如何使這些方法更有效地結(jié)合、對多種療法的研究和隨訪、合適的治療時間和次數(shù)、如何在綜合治療中與其它手段相配合等均有待進(jìn)一步的臨床對比與研究。
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